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Evaluation of blood-tissue tracer exchange taking account of diffusion and consumption: Application to MRI

Solera Ureña, José Rufino
Kiselev, Valerij G. (dir.) ; Olmos Gassó, Salvador (dir.)

Universidad de Zaragoza, 2013

Abstract: 1. Introducción y motivación El tema de esta tesis concierne al transporte e intercambio de trazadores (o agentes de contraste) entre los vasos capilares y los tejidos biológicos circundantes (intercambio capilar-tisular). El efecto conjunto de la difusión extravascular y de diversas tasas de consumo intracapilar y extravascular de trazadores -en particular en el estado transitorio- no ha sido suficientemente analizado en la literatura sobre intercambio capilar-tisular. Por ello, en esta tesis se presenta un modelo espaciotemporal que describe la convección en el lumen capilar, la permeación de tipo difusivo a través de la pared capilar, el consumo de primer orden en los capilares y en el espacio extravascular, y la difusión extravascular de trazadores. Los resultados se discuten, preferentemente, en relación con las técnicas ASL ("arterial spin labelling") de marcado magnético de moléculas de agua en el plasma arterial en imagen por resonancia magnética (MRI). 2. Desarrollo teórico y resultados El desarrollo teórico de esta tesis se basa en la función de Green de la ecuación de difusión-consumo/relajación en el espacio extravascular, representado como un medio homogéneo en relación con la difusión y el consumo de trazadores. Como el cálculo analítico de dicha función para una muestra de tejido macroscópica es inabordable, desarrollamos una aproximación de segmentos capilares individuales en la escala de tiempos de difusión inferiores a los correspondientes a semidistancias intercapilares típicas. Esta aproximación es manejable analíticamente y razonablemente realista para tejidos con reducido volumen capilar (v. g., el tejido cerebral y el miocardio) y, en general, para tiempos de difusión en el espacio extravascular típicos en MRI. Evaluamos las funciones de respuesta arterial-capilar y capilar-tisular, que caracterizan el intercambio capilar-tisular, así como el volumen extravascular despolarizado equivalente, que cuantifica la remoción de trazador por permeación extravascular-intracapilar. Dichas funciones permiten identificar dos regímenes diferenciados de intercambio capilar-tisular, limitado bien por la permeabilidad de la pared capilar, bien por la difusión del trazador en el espacio extravascular. El mecanismo limitante puede variar en el curso del intercambio dependiendo del parámetro (expresado por la razón del coeficiente de difusión extravascular al producto de permeabilidad y radio capilares) que representa la eficacia relativa de dichos mecanismos. Los diferentes regímenes de intercambio capilar-tisular determinan las regiones de validez de los llamados modelos de parámetros concentrados, que consideran concentraciones uniformes en el espacio. Los modelos concentrados sobrestiman el flujo intercompartimental de trazador. En el intercambio limitado por difusión, el perfil de la concentración extravascular de trazador predicho por el modelo presentado en la tesis difiere acusadamente del perfil uniforme supuesto en los modelos concentrados y, en el estado estacionario, un modelo concentrado predice con exactitud la concentración extravascular en la pared capilar pero sobrestima considerablemente la cantidad de trazador en el espacio extravascular. Incluso en el intercambio limitado por permeabilidad, alcanzado el régimen estacionario los perfiles predichos por los modelos concentrados pueden diferir notablemente de los predichos por el modelo espaciotemporal propuesto en esta tesis; un modelo concentrado predice con buena aproximación la cantidad de trazador en el espacio extravascular, pero subestima la concentración en un entorno de la pared capilar y la sobrestima en zonas alejadas de la misma. Mostramos que el modelo espaciotemporal de Lee y Fronek [Microvasc Res 1970;2(3):302-318], que considera la difusión extravascular pero no el consumo de trazador, no es aplicable a la estimación del momento magnético en ASL: teóricamente, puede llegar a desviarse del modelo presentado en esta tesis varias decenas porcentuales. A continuación obtenemos la expresión de la señal ASL predicha por el modelo presentado en esta tesis, para las variantes de marcado magnético continuo (CASL) y pulsado (PASL). Utilizando el mismo conjunto de parámetros de prueba, comparamos nuestros resultados con la señal ASL predicha por dos conocidos modelos -el de St. Lawrence et al. [Magn Reson Med 2000;44(3):440-449] y el de Parkes y Tofts [Magn Reson Med 2002;48(1):27-41]- ninguno de los cuales modela la difusión extravascular. Dicha comparación indica que el modelo de St. Lawrence et al. proporciona resultados similares a los del modelo presentado en esta tesis solo en el caso de intercambio limitado por permeabilidad capilar. En cambio, para valores de los parámetros correspondientes al intercambio limitado por difusión extravascular, el modelo de estos autores se desvía apreciablemente del modelo espaciotemporal que hemos presentado. Asimismo, observamos que el modelo concentrado de Parkes y Tofts subestima la cantidad de trazador en los espacios capilar y extravascular cuando la permeabilidad capilar es relativamente baja (v. g., la permeabilidad al agua de capilares cerebrales o cardiacos). Por el contrario, para permeabilidades elevadas puede ocurrir un efecto compensatorio que haga que el modelo de Parkes y Tofts se aproxime al modelo espaciotemporal presentado en esta tesis más que el modelo de St. Lawrence et al. Es sabido que la permeación extravascular-intracapilar de agua contribuye a la pérdida de señal producida por el paso de un bolo de trazador paramagnético intravascular en DSC ("dynamic susceptibility-contrast") MRI. En esta tesis, utilizando el volumen extravascular despolarizado equivalente estimamos que en el tejido cerebral y cardiaco con permeabilidad capilar normal, el efecto del intercambio capilar-tisular en la relajación transversal es de uno a dos órdenes de magnitud más débil que el de las variaciones de susceptibilidad magnética producidas por el trazador. 3. Conclusión El modelo espaciotemporal de intercambio capilar-tisular propuesto en esta tesis puede ser especialmente útil en aquellos casos en que la difusión del trazador en el espacio extravascular sea el principal fenómeno físico limitador de la tasa de intercambio y además, difieran las tasas de consumo de trazador en los diversos compartimentos fisiológicos. Como ejemplo de aplicación práctica mencionamos la cuantificación del intercambio de magnetización en diversos tejidos mediante técnicas ASL de imagen por resonancia magnética. Ulteriores avances requerirán refinamientos del modelo y la realización de experimentos de MRI para demostrar la estimación robusta de parámetros de transporte e intercambio capilar-tisular en sujetos.

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